José de Anchieta de Oliveira Filho

Revisão

Revista da Biologia (2018) 18(1): 24-30
DOI: 10.7594/revbio.18.01.04

Biologia Molecular da Doença de Alzheimer
Molecular Biology of Alzheimer’s Disease
José de Anchieta de Oliveira Filho* 1, José Rodrigo Nascimento Martins* 2
*Graduando do bacharelado de Biotecnologia da Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Brasil

Contato: 1anchieta-13@hotmail.com; 2martins.jrn@gmail.com

Resumo. A doença de Alzheimer é caracterizada por uma intensa neurodegeneração em áreas cerebrais
responsáveis pela memória e cognição, principalmente o hipocampo. Em 2015 afetou mais de 46.8 milhões
de pessoas em todo o mundo, estima-se que até 2050 esse número triplique. As principais modificações
moleculares observadas são a hiperfosforilação da proteína tau e disfunção no transporte axonal, além
do acúmulo do peptídeo beta-amiloide, alteração crucial para o desenvolvimento da patologia. Essa
última resulta em diversos eventos patológicos, como: ativação dos receptores NMDA; alteração funcional
nos receptores de insulina; antagonismo com os receptores do fator de crescimento nervoso e Frizzled; e
lesão mitocondrial. Neste artigo são abordadas as principais alterações moleculares envolvidas na DA
enfatizando alvos terapêuticos para tratamento dessa patologia.
Palavras-chave. Biologia do Alzheimer; Sinalização do Alzheimer; GSK-3β..

Recebido: 09dez16
Publicado: 09nov18
Editado por Karen
S. Toledo e revisado
por Anônimo.

Abstract. The Alzheimer’s disease is characterized by an intense neurodegeneration in cerebral areas
responsible for memory and cognition, mainly the hippocampus. In 2015 the AD affected more than 46.8
million people worldwide, it is estimated that by 2050 this number will triple. The main modifications
observed in AD are a result of several molecular changes, such as tau protein hyperphosphorylation and
axonal transport dysfunction, along with the accumulation of amyloid-beta peptide, a critical change in
the pathology’s development. This last one results in several pathological events, like: activation of NMDA
receptors; functional alteration of insulin receptors; antagonism with nerve growth factor and Frizzled
receptors; and mitochondrial damage. In this article the main molecular changes involved in AD are
discussed in detail, emphasizing therapeutic targets for treatment of this pathology.
Keywords. Alzheimer’s Biology; Alzheimer’s signaling; GSK- 3β.

Introdução
A doença de Alzheimer (DA), primordialmente descrita em 1906 na paciente Auguste Deter
pelo psiquiatra alemão Alois Alzheimer, é a patologia
neurodegenerativa mais frequente associada à idade,
frequentemente relacionada com manifestações associadas a uma deficiência progressiva, principalmente
na memória e nas capacidades cognitivas. Segundo
dados do World Alzheimer’s Report de 2015, a DA
afetou 9.4 milhões de pessoas nas Américas e 46.8 milhões em todo o mundo. Estima-se que em 2050 em
todo o mundo 131.5 milhões de pessoas serão acometidas pela DA, sendo 68% em países de média e baixa
renda.
As causas para o desenvolvimento da DA são

bastante complexas, envolvendo fatores genéticos, moleculares e fatores externos. Por motivos não completamente elucidados, esta patologia ocorre através de
um processo de intensa neurodegeneração que se inicia em áreas cerebrais fundamentais, principalmente
para a memória, como o hipocampo e córtex frontal.
Após anos, a morte neural se estende para praticamente todas as regiões do cérebro, afetando o indivíduo a
ponto de desenvolver distúrbios de linguagem, apraxia, dificuldade em tomada de decisões, quadro clínico
observado em fase terminal da doença.
Diante da alta ocorrência de casos de DA, em
escala mundial, o estudo da biologia molecular desta patologia é de grande importância para desenvolvimento de métodos diagnósticos ainda no seu esta-

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do inicial e principalmente à formulação de terapias,
curativas ou paliativas que ainda são escassas e ineficientes. Este artigo tem objetivo de fazer revisão literária das principais causas, em nível molecular, da DA.
Patologia da DA
A DA é uma doença neurodegenerativa, na
qual é observada principalmente atrofia do hipocampo, responsável pelo quadro clínico de perda progressiva da formação e invocação de memórias. No
seu estágio terminal pode acometer também áreas do
córtex cerebral, afetando assim outras funções, como a
capacidade de realizar movimentos precisos, escolher
palavras, além da sensibilidade dos sentidos. Mesmo
com essa diferença morfológica não se pode diagnosticar com precisão a DA, pois o indivíduo saudável pode
apresentar modificações morfológicas semelhantes,
porém provenientes de outras causas distintas da DA
(Nelson et al., 2007).
Macroscopicamente se observa a hipotrofia
generalizada do cérebro através da diminuição dos

Figura 1. Alterações anatômicas e histopatológicas da
doença de Alzheimer. A- Comparação entre um cérebro saudável ou não acometido pela DA (à esquerda) e
um cérebro acometido pela DA (à direita). B- Imagens
de PET Scan, demonstrando a captação de glicose no
cérebro de uma pessoa saudável (à esquerda) e um cérebro acometido pela DA (à direita), (cores vermelha
e amarela revelam altos níveis de captação de glicose).
C- Cortes histopatológicos post-mortem (coloração por
prata) de cérebro de paciente com DA demonstrando
emaranhados neurofibrilares (* cor vermelha) e placas
amiloides (** cor azul) circundadas por neuritos distróficos. Adaptado de Mattson (2004). Fonte: Decker, 2010.

sulcos (Figura 1-a), ao passo que microscopicamente
observam-se algumas modificações histopatológicas
que são associadas à patologia em questão, como depósitos de proteínas (Figura 1-c). Além disso, através
de testes, como o PET scan (Hanyu et al., 2005), é possível visualizar grande diminuição na captação da glicose no cérebro, refletindo assim sua atividade, sendo
possível visualizar o declínio da mesma causado pela
neurodegeneração (Figura 1-b) (Viola e Klein, 2015).
Alois Alzheimer, pioneiro nos estudos, notou
a presença de inclusões fibrosas dentro do citoplasma
de neurônios piramidais. Estas inclusões fibrosas são
denominadas de emaranhados neurofibrilares (ENFs)
e até hoje são considerados uma lesão microscópica crucial para diagnosticar a patologia (Alzheimer,
1907). Essas lesões microscópicas são compostas principalmente pela Proteína Associada à Microtúbulos
(MAPTAU), ou de forma simplificada, proteína TAU.
Elas são responsáveis por manter a estabilidade e flexibilidade dos microtúbulos, principalmente nos axônios, assim, garantindo o transporte de vesículas por
longas distâncias (Monteiro e Kandratavicius, 2011).
Outra alteração histopatológica observada em neurônios de pacientes com DA são as placas senis (ou
neuríticas), também consideradas cruciais para diagnosticar a patologia (Nelson et al., 2007). As placas senis são originadas pelo acúmulo de um peptídeo com
36-43 aminoácidos, denominado de β-amiloide (Aβ),
um subproduto originado das vias de clivagens da Proteína Precursora de Amiloide (APP, do inglês Amyloid
Precursor Protein), essa via é conhecida como via amiloidogênica (Gra Menendez et al., 2002).
Em 1999 Eva Braak e Heiko Braak propuseram uma
sequência de progressão da doença baseada em análises minuciosas post-mortem, de regiões cerebrais
de 83 pacientes de idade avançada. Este estadiamento separa a progressão da doença em seis estágios, de
acordo com o grau das lesões proporcionados, principalmente pelos emaranhados neurofibrilares nas diferentes regiões do cérebro. Apesar de o estadiamento
ter sido feito sem associação com dados clínicos, além
de nem todos os portadores de DA evoluírem conforme o descrito, se faz útil para a avaliação do estágio
de desenvolvimento da doença (Braak e Braak, 1987;
Schultz et al., 1999).
Nos estágios 1 e 2 há início de lesões no córtex
entorrinal e no hipocampo, em dados clínicos podem
aparecer os primeiros sintomas clínicos, como pequena redução da memória, sem redução das capacidades normais. Nos estágios 3 e 4, há o envolvimento
do lobo límbico e do neocórtex e evidências clínicas
como redução da memória de longo prazo e outros
processos cognitivos, há também pequena dificuldade em reconhecer pessoas. Por fim, nos estágios 5 e 6,

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há completo envolvimento do neocórtex, e perda total
da sequência lógica da fala, déficit motor, alteração do
ciclo de sono/vigília, irritabilidade e agitação, levando
a dependência total de um cuidador que reflete a perda da capacidade de tarefas rotineiras (Braak e Braak,
1987; Schultz et al., 1999).
Peptídeo β-amiloide
O peptídeo Aβ é produzido da clivagem proteolítica da APP, uma glicoproteína transmembranar
amplamente produzida por todos os tipos celulares,
uma das mais abundantes do sistema nervoso central
(SNC). A APP é uma proteína integral de membrana
tipo I, no qual tem um grande domínio extracelular,
uma porção hidrofóbica transmembrana e um pequeno domínio C-terminal voltado para meio intracelular, denominado domínio intracelular da APP. Estudos
genéticos apontam que a sequência genética da APP
está localizada no cromossomo 21 e contém 18 éxons.
Sabe-se que oito isoformas da APP são geradas por
splicing, alcança um tamanho de 695 a 770 aminoácidos. A APP mais expressa no cérebro é constituída de
695 aminoácidos (APP695) e é produzida principalmente pelos neurônios (Meneghetti, 2014).
Funcionalmente, as isoformas da APP podem
ser classificadas pela presença ou ausência de um domínio inibidor de serino protease tipo Kunitz (KPI)
quando apresentam ou não o éxon 7, respectivamente. Ademais, evidências demonstram o aumento da
expressão das APP-KPI em indivíduos com DA, bem
como sua relação com o aumento da produção do Aβ
(Preece et al., 2004; Bordji et al., 2010).
A APP sofre processamento por diversas enzimas diferentes, secretases e proteases, podendo seguir dois caminhos: o processamento amiloidogênico
e não-amiloidogênico. No processamento não-amiloidogênico, a APP é sequencialmente clivada pela
α-secretase e γ-secretase. A α-secretase faz a clivagem
do APP no meio da sequência de aminoácidos liberando um grande domínio solúvel nomeado de sAPPα
e um fragmento associado a membrana contendo 83
aminoácidos (CTF83). O fragmento CTF83 é clivado
pela γ-secretase para liberar peptídeo P3 e o domínio
APP intracelular (AICD, do inglês APP intracelular
domain), sendo ambos degradados rapidamente. Alternativamente, a geração do peptídeo Aβ acontece no
processamento amiloidogênico através da clivagem da
APP pela enzima β-secretase (BACE1, ou β-site APP
cleaving enzyme 1), formando um domínio extracelular denominado de forma secretada da APPβ (sAPPβ)
e um fragmento C-terminal associado a membrana
contendo 99 aminoácidos (CTF99), que contém a sequência do Aβ e o AICD. Logo em seguida, a enzima
γ-secretase cliva o fragmento CTF99 entre os amino-

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ácidos 38 e 43 liberando o Aβ no meio extracelular
(Meneghetti, 2014).
Os Aβ que são produzidos a partir do processamento da APP variam no tamanho, sendo a maior
produção de uma sequência contendo 40 aminoácidos,
denominada de Aβ1-40, seguida da produção do peptídeo com 42 aminoácidos na sua estrutura apresentando uma formação equivalente a 10% do total sintetizado. A forma monomérica da Aβ parece não exercer
toxicidade alta. Porém, pode ocorrer o agrupamento
das formas monoméricas formando intermediários
solúveis denominados de oligômeros, protofibrilas e
fibrilas. Estes apresentam uma atividade bloqueadora
da potenciação de longa duração (LTP), processo relacionado à aprendizagem e plasticidade neural (Larson
e Lesné, 2011). Na ocorrência de um distúrbio na produção e degradação da Aβ, provocando um acúmulo
significativo, este excesso pode ser um fator inicial da
DA, desencadeando uma série de eventos celulares e
moleculares que culminam na disfunção sináptica e,
por fim, na neurodegeneração. Serão abordadas nesta revisão as principais alterações moleculares da DA,
principalmente relacionadas ao peptídeo Aβ.
Proteína tau
A tau pertence à classe de proteínas associadas aos microtúbulos (MAP, do inglês Microtubule
associated protein) que em condições normais, não
patológicas, regulam a estabilidade, a dinâmica e a
organização espacial dos microtúbulos (MTs). A tau
é altamente expressa no cérebro, acredita-se que devido ao seu papel no transporte axonal de organelas e
vesículas, que podem conter neurotransmissores. Em
situações patológicas, no caso da DA e outras doenças
conhecidas como taupatias, a proteína tau torna-se altamente fosforilada, perdendo sua estabilidade e função fisiológica. A tau quando se encontra fosforilada
desprende-se do MT, acarretando na desestabilização
e redução na dinâmica do mesmo. A proteína tau em
condições normais encontra-se nos axônios, mas na
DA acumula-se, principalmente, no corpo celular e
dendritos de neurônios, este acumulo forma filamentos helicoidais pareados (PHF- do inglês Paired helical
filaments) que acarretam na formação de oligômeros
da tau, os ENFs (Meneghetti, 2014).
A atividade da proteína tau é regulada, após
a transição, por mecanismos de fosforilação e desfosforilação. Na DA, a hiperfosforilação resulta de um
aumento na atividade de quinases, na diminuição da
atividade das fosfatases, ou ainda por ambos os mecanismos citados. Esse processo parece ser desencadeado pelo acúmulo de Aβ, aumentando a formação
de agregados na região dos dendritos dos neurônios
(Brion et al., 1993; Maas et al., 2000). A proteína tau

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possui mais de 30 sítios de fosforilação, dos quais muitos são formados por resíduos de serina ou treonina
seguido de uma prolina, assim, sendo fosforilados por
proteínas quinases dependentes de prolina (PDK). Várias outras proteínas quinases (PK) podem fosforilar a
proteína tau, dentre estas destaca-se a glicogênio sintase quinase 3-β (GSK-3β), que é considerada a principal quinase com função de manter a estabilidade da
proteína tau. Dentre as fosfatases, a proteína fosfatase
2A (PP-2A) é descrita como a principal fosfatase com
atividade sobre a tau. (Gong et al., 2006). Outras quinases como a proteína quinase A (PKA), a proteína
quinase dependente de ciclina 5 (cdk5), as proteínas
quinase ativadas por estresse (SAPKs), estão ligadas a
apoptose celular (Meneghetti, 2014). Todas estas proteínas estão ligadas à perda da atividade da tau.
Sinalização celular e ações do Aβ
O entendimento do caminho, sinalização, do
Aβ nos neurônios é de extrema importância para o
entendimento da DA e estudos de terapias curativas
ou paliativas. Na literatura vários mecanismos são descritos que convergem nas evidências encontradas na
patologia da DA. Mesmo com tantos estudos moleculares publicados ainda é difícil estabelecer com clareza
todos os mecanismos envolvidos na doença.
Os peptídeos Aβ são capazes de ativar diversos receptores presentes nos neurônios, alguns já
descritos na literatura. Destacam-se os receptores de
glutamato NMDA (Decker et al., 2010). Além deles
vários outros receptores são apontados como capazes
de ligarem-se às formas de Aβ, são alguns: o receptor do fator de crescimento nervoso (NGF, do inglês
Nerve growth fator), a proteína celular príon (PrPc, do
inglês Cellular prion protein), os receptores Frizzled,
contribuindo para as alterações fisiológicas que levam
a morte celular, além dos receptores de insulina (Meneghetti, 2014).
Estudos realizados por Ittener Lars (2010) demonstram a relação direta entre Aβ e a hiperfosforilação da proteína tau levando a toxicidade e acarretando
diversas respostas intracelulares. A relação citada se
dá pela convergência de várias vias de sinalização que
levam principalmente ao aumento do cálcio (Ca2+)
intracelular por uma afinidade do Aβ pelo canal para
Ca2+ NMDA, o qual é ativado por glutamato, aspartato e seu agonista exógeno NMDA. Outras formas que
o Aβ permite o influxo de cálcio é a ativação indireta do NMDA pelo PrPc e/ou rompimento direto da
membrana plasmática (Zempel et al., 2010).
Efeitos do Aβ sobre a concentração do Ca2+ intracelular
O aumento do Ca2+ intracelular tem uma
vasta ação na célula, pois o mesmo atua como segundo

mensageiro intracelular mediando vários processos,
além de, quando em excesso, estimula a produção de
espécies reativas de oxigênio (ROS) que são tóxicos
para a célula. Um destes processos é a formação do
complexo CaMKI que quando formado ativa MERK2,
via neural que contribui para a diferenciação neural
(Zempel et al., 2010). O complexo CaMKI excessivamente ativado pelo complexo Ca2+/calmodulina contribui para a patologia, através do aumento de Ca2+
intracelular. De acordo com o papel fundamental na
secreção de neurotransmissores exercido pela CaMKI,
alterações causadas pelo acumulo de Ca2+ ocasionam
falhas na LTP, relacionada com a memória e aprendizado (Fukunaga et al., 1993; Hinds et al., 1998). O
Ca2+ pode ativar diferentes proteínas quinases (PK)
que promovem a hiperfosforilação da proteína tau
(Zempel et al., 2010).
Interação entre o Aβ e as proteínas mitocondriais
A mitocôndria é uma estrutura fundamental
para o funcionamento celular. A alteração nesta organela pode gerar uma disfunção mitocondrial que
é uma das prováveis causas da neurodegeneração, já
que é responsável pela produção energética, metabólica e regulação de segundos mensageiros como ROS
e Ca2+, e deste modo promove a morte celular por
apoptose. Alguns estudos demonstram que o peptídeo
Aβ é responsável por alterações mitocondriais (Santos
et al., 2010).
Foi relatado por Santos e colaboradores
(2010) uma interação antagonista do peptídeo Aβ com
a translocase de membrana externa 40 (TOM 40) e a
translocase do interior da membrana 23 (TIM 23) da
mitocôndria. O peptídeo Aβ quando presente na mitocôndria pode ter um efeito inibitório sobre o complexo mitocondrial IV (C IV), responsável pela redução do estresse oxidativo da mitocôndria e produção
de oxidases alternativas responsáveis por produção
de ROS e resposta a infecção. Além destas alterações
pode-se verificar a diminuição de algumas enzimas do
ciclo do ácido tricarboxílico (Santos et al., 2010). Estes
eventos somados causam a disfunção mitocondrial, levando a apoptose.
Modulação de receptores pelo Aβ
Os receptores de NGF são responsáveis pela
proliferação e morte das células. No caso da DA, estudos demonstram uma relação do peptídeo Aβ com
a morte celular, responsável pelo receptor p75NTR.
É sugerido que o peptídeo Aβ interage com receptor
p75NTR e TrkA, responsável pela via de proliferação neuronal. É sugerido que a interação com TrkA
seja antagonista, pois o mesmo ativa a enzima quinase de atividade kit (Akt) responsável pela regulação
da apoptose (inibição da caspase 9, pró-apoptótica),

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crescimento celular e modulação negativa da GSK-3β,
ou seja, em seu estado inativo aumenta a atividade da
GSK-3β levando à hiperfosforilação da tau, além de
desregular a caspase 9 levando à morte celular (Sakono e Zako, 2010).
Os receptores de insulina são fundamentais
para o funcionamento celular, pois os mesmos são
responsáveis por diversas funções que regulam o crescimento e manutenção celular. Em estudos realizados
por Felice e colaboradores (2009) foi observada a degradação de receptores de insulina na presença do Aβ
e seguida de degeneração dos dendritos dos neurônios, acarretando na morte celular e perda de sinapse,
observada na DA. É sugerido que o Aβ seja responsável pela inibição destes receptores inativando todas
as vias de sinalização intracelular, inclusive a ativação
da Akt que modula negativamente a GSK-3β, além de
promover a degradação dos receptores acarretando
em disfunção na homeostase de nutrientes como a glicose (Felice et al., 2009; Zhao et al., 2007).
A família de receptores Frizzled é caracterizada por receptores acoplados a proteína G (GPCR) que
desencadeiam três vias de sinalização. Com foco na
DA, sua principal ação está associada à inibição destas
vias ocasionada pela ligação do Aβ nestes receptores.
A relação principal entre estas vias e a patologia em
questão é relacionada à via Wnt/β-catenina, pois a

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mesma, quando ativada, inibe a atividade da GSK-3β
que libera a β-catenina ativadora da família de fatores
promotores de células T/linfócitos importantes para a
sobrevivência e homeostase neural. Esta via bloqueada pelo Aβ aumenta a atividade GSK-3β resultando na
degradação da β-catenina, além de hiperfosforilação
da proteína tau. (Huang e Klein, 2004).
É claramente observada a relação das vias
descritas nesta revisão com a estimulação da GSK-3β.
Esta, além de relacionada com a fosforilação da proteína tau, de acordo com estudos feitos por Morfini e
colaboradores (2002) realizam também a fosforilação
das cadeias leves de cinesina (KLCs, do inglês Kinesin
Light Chains), responsáveis pelo acoplamento da vesícula, ou organela, no transporte axonal, pelas GSK-3β
levando ao desacoplamento das vesículas às proteínas
motoras.
É importante ressaltar que nenhum destes
mecanismos age de forma isolada na DA. Todas as
modificações moleculares observadas em estudos e na
literatura convergem para a neurodegeneração ou para
a disfunção sináptica. Para ter uma visão mais abrangente sobre as modificações moleculares foi elaborado
um esquema que interliga as vias de sinalização e as
modificações moleculares relacionadas à DA, ilustrado resumidamente na figura 2.

Figura 2. Resumo simplificado das vias de sinalização celular que levam a mudanças moleculares relacionadas com
a DA. A seta verde representa ativação ou modulação da atividade, a seta vermelha indica inativação ou modulação
negativa. Todas as vias demonstradas têm ligação com a DA. O modelo não é totalmente detalhado, entre as modulações estão envolvidas outras vias intermediárias. Beta-amiloide (Aβ); cadeias leves de cinesina (KLCs); glicogênio
sintase quinase 3-β (GSK-3β); potenciação de longa duração (LTP); proteína quinase I dependente de calmodulina
(CaMKI); proteínas quinases (PKs); receptor do fator de crescimento nervoso (NGF); sintase de óxido nítrico (NOS).

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Considerações Finais
O acúmulo do peptídeo Aβ é relacionado com
a DA, os estudos evidenciam sua interação com várias
vias de sinalização. Esta interação culmina em várias
alterações patológicas as quais acarretam em morte
celular além das várias modificações estruturais da célula.
Dentre as principais alterações patológicas de
interesse no desenvolvimento de novos fármacos para
a DA encontram-se as placas neuríticas e os depósitos
de proteína tau, responsáveis em grande parte pelas
manifestações patológicas da DA. As placas neuríticas
podem vir a ser depuradas, ou terem sua formação mitigada, através de fármacos que atuem principalmente na agregação do Aβ. Outra maneira de realizar tal
mitigação pode ser através da diminuição seletiva do
Aβ, através da inibição das enzimas proteolíticas atuantes em sua via de formação, como a β-secretase e a
γ-secretase, ou através da potenciação da α-secretase,
polarizando a clivagem da APP para a via não-amiloidogênica.
Com base na literatura é possível afirmar
que a hiperfosforilação da proteína tau resulta na desestruturação dos microtúbulos causando disfunção
no transporte axonal. A relação entre este evento e a
GSK-3β é visível, pois as vias de sinalização convergem no aumento da atividade desta proteína. Assim,
novos fármacos podem vir a atuar diretamente sobre
a deposição ou fosforilação da proteína tau, através da
inibição de quinases, especialmente a GSK-3β. Além
desses, outra alternativa terapêutica para a DA é a utilização de inibidores do canal NMDA, diminuindo
assim a toxicidade mediada pelo aumento no Ca2+ intracelular observada nessa patologia, como por exemplo a ativação das quinases.
Por fim, estudos moleculares visam entender
o funcionamento molecular na condição patológica da
DA. Estas informações em conjunto visam o desenvolvimento de terapias paliativas ou curativas, pois os fármacos visam interagir com as vias de sinalização para
evitar a ação patológica e minimizar os efeitos cognitivos deletérios observados na patologia.
Referências
Alzheimer A. 1907. Ueber eine eigenartige erkrankung der
hirnrinde. Z Gesamte Neurol Psychiatr, 177-179.
Bordji K, Becerril-Ortega J, Nicole O, Buisson A. 2010. Activation
of Extrasynaptic, But Not Synaptic, NMDA Receptors
Modifies Amyloid Precursor Protein Expression Pattern and
Increases Amyloid- Production. Journal of Neuroscience,
30(47), pp.15927-15942.
Braak H, Braak E. 1987. Argyrophilic grains: characteristic
pathology of cerebral cortex in cases of adult onset dementia
without Alzheimer changes. Neuroscience Letters, 76(1),
124-127.
Brion J, Smith C, Couck A, Gallo J, Anderton BH. 1993.

Developmental Changes in τ Phosphorylation: Fetal τ Is
Transiently Phosphorylated in a Manner Similar to Paired
Helical Filament-τ Characteristic of Alzheimers Disease.
Journal of Neurochemistry, 61(6), 2071-2080.
Decker H, Jürgensen S, Adrover MF, Brito-Moreira J, Bomfim TR,
Klein WL, Ferreira ST. 2010. N-Methyl-d-aspartate receptors
are required for synaptic targeting of Alzheimer’s toxic
amyloid-β peptide oligomers. Journal of Neurochemistry,
115(6), 1520-1529.
Felice FG, Vieira MN, Bomfim TR, Decker H, Velasco PT, Lambert
MP, Klein WL. 2009. Protection of synapses against
Alzheimers-linked toxins: Insulin signaling prevents the
pathogenic binding of Aβ oligomers. Proceedings of the
National Academy of Sciences, 106(6), 1971-1976.
Fukunaga K, Stoppini L, Miyamoto E, Muller D. 1993. Long-term
potentiation is associated with an increased activity of Ca2+/
calmodulin-dependent protein kinase II. The Journal of
Biological Chemistry, 268, 7863–7867.
Gong C, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. 2006. Dysregulation of
Protein Phosphorylation/Dephosphorylation in Alzheimers
Disease: A Therapeutic Target. Journal of Biomedicine and
Biotechnology, 2006, 1-11.
Gra Menéndez S, Padrón Pérez N, Llibre Rodríguez JJ. 2002.
Péptido beta amiloide, proteína Tau y enfermedad de
Alzheimer. Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas,
21(4), 253-261.
Hanyu H, Shimizu S, Hirao K, Kanetaka H, Iwamoto T, Chikamori
T, Abe K. 2005. Comparative value of brain perfusion
SPECT and [123I]MIBG myocardial scintigraphy in
distinguishing between dementia with Lewy bodies and
Alzheimer’s disease. European Journal of Nuclear Medicine
and Molecular Imaging, 33(3), 248-253.
Hinds HL, Tonegawa S, Malinow R. 1998. CA1 Long-Term
Potentiation Is Diminished but Present in Hippocampal
Slices from α-CaMKII Mutant Mice. Learning & Memory,
5(4), 344–354.
Huang, H., & Klein, P. S. 2004. The Frizzled family: receptors
for multiple signal transduction pathways. Genome
Biology,5(7), 234.
Ittener, L. M., & Götz, J. (2010). Amyloid-β and tau — a toxic pas de
deux in Alzheimers disease. Nature Reviews Neuroscience,
12(2), 65-72.
Larson ME, Lesné SE. 2011. Soluble Aβ oligomer production and
toxicity. Journal of Neurochemistry, 120, 125-139
Maas T, Eidenmüller J, Brandt R. 2000. Interaction of Tau with the
Neural Membrane Cortex Is Regulated by Phosphorylation
at Sites That Are Modified in Paired Helical Filaments.
Journal of Biological Chemistry, 275(21), 15733-15740.
doi:10.1074/jbc.m000389200
Mattson MP. 2004. Pathways towards and away from Alzheimer’s
disease. Nature, 430(7000): 631-639.
Meneghetti AB. 2014. Avaliação dos Mecanismos envolvidos
na Toxicidade de Oligômeros de Peptídeo ß- amiloide
em Cultura Organotípica de Hipocampo. Dissertação de
mestrado, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto
Alegre.
Monteiro MR, Kandratavicius L, Leite JP. 2011. O papel das
proteínas do citoesqueleto na fisiologia celular normal e
em condições patológicas. Journal of Epilepsy and Clinical
Neurophysiology, 17(1), 17-23.
Morfini G, Szebenyi G, Elluru R, Ratner N, Brady ST. 2002.
Glycogen synthase kinase 3 phosphorylates kinesin light
chains and negatively regulates kinesin-based motility. The
EMBO Journal, 21(3), 281-293.
Nelson PT, Jicha GA, Schmitt FA, Liu H, Davis DG, Mendiondo
MS, Markesbery WR. 2007. Clinicopathologic Correlations

ib.usp.br/revista

Revista da Biologia (2018) 18(1)
in a Large Alzheimer Disease Center Autopsy Cohort:
Neuritic Plaques and Neurofibrillary Tangles “Do Count”
When Staging Disease Severity. Journal of Neuropathology
and Experimental Neurology, 66(12), 1136–1146.
Preece P, Virley D, Costandi M, Coombes R, Moss S, Mudge
A, Jazin E, Cairns N. 2004. Amyloid precursor protein
mRNA levels in Alzheimer’s disease brain. Molecular Brain
Research, 122(1), pp.1-9.
Sakono M, Zako T. 2010. Amyloid oligomers: formation and
toxicity of Aβ oligomers. FEBS Journal, 277(6), 1348-1358.
Santos, RX, Correia SC, Wang X, Perry G, Smith MA, Moreira
PI, Zhu X. 2010. Alzheimer’s disease: diverse aspects of
mitochondrial malfunctioning. Int J Clin Exp Pathol, 3(6):
p. 570-81.
Schultz C, Ghebremedhin E, Braak E, Braak H. 1999. SexDependent Cytoskeletal Changes of the Human
Hypothalamus Develop Independently of Alzheimers
Disease. Experimental Neurology, 160(1), 186-193.
Decker H. 2010. Disfunção Sináptica e Comprometimento do
Transporte Axonal induzidos por Oligômeros do Peptídeo
ß-amilóide. Tese de doutorado, Universidade Federal do Rio
de Janeiro, Rio de Janeiro.
Viola KL, Klein WL. 2015. Amyloid β oligomers in Alzheimer’s
disease pathogenesis, treatment, and diagnosis. Acta
Neuropathologica, 129(2), 183-206.
Zempel H, Thies E, Mandelkow E, Mandelkow E. 2010. A
Oligomers Cause Localized Ca2 Elevation, Missorting of
Endogenous Tau into Dendrites, Tau Phosphorylation,
and Destruction of Microtubules and Spines. Journal of
Neuroscience, 30(36), 11938-11950.
Zhao W, Felice FG, Fernandez S, Chen H, Lambert MP, Quon MJ,
Klein WL. 2007. Amyloid beta oligomers induce impairment
of neuronal insulin receptors. The FASEB Journal, 22(1),
246-260.
.

ib.usp.br/revista

30

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